Vì sao cùng một loại thuốc và liều dùng, có người đạt hiệu quả điều trị như mong đợi, trong khi người khác đáp ứng kém hoặc gặp tác dụng phụ? Một phần nguyên nhân nằm ở sự khác biệt trong quá trình chuyển hóa thuốc – hệ thống “xử lý hóa học” phức tạp do các enzyme trong cơ thể đảm nhiệm. Vậy quá trình chuyển hóa thuốc diễn ra như thế nào, chịu ảnh hưởng của những yếu tố nào và có ý nghĩa gì đối với việc sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả?

Chuyển hóa thuốc là gì?

Chuyển hóa thuốc là quá trình các enzyme trong cơ thể làm thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc, tạo ra những chất mới gọi là chất chuyển hóa. Gan là cơ quan chính thực hiện quá trình này; ngoài ra, chuyển hóa thuốc còn có thể diễn ra tại ruột, thận, phổi và một số mô khác.

Đây là một phần của dược động học (pharmacokinetics) – lĩnh vực nghiên cứu cách cơ thể xử lý thuốc thông qua bốn quá trình chính, thường được gọi tắt là ADME:

• Hấp thu (Absorption): Thuốc đi từ vị trí sử dụng vào tuần hoàn máu.
• Phân bố (Distribution): Thuốc được vận chuyển từ máu đến các mô và cơ quan.
• Chuyển hóa (Metabolism): Thuốc được biến đổi về cấu trúc hóa học.
• Bài tiết (Excretion): Thuốc và các chất chuyển hóa được đưa ra khỏi cơ thể, chủ yếu qua nước tiểu hoặc mật.

Quá trình chuyển hóa ảnh hưởng đến lượng thuốc còn tác dụng trong cơ thể và thời gian thuốc phát huy tác dụng, từ đó tác động đến hiệu quả và độ an toàn khi sử dụng. Với nhiều thuốc, chuyển hóa góp phần quyết định lượng thuốc có hoạt tính và thời gian tác dụng, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độ an toàn khi sử dụng.

Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022, chuyển hóa thường giúp thuốc trở thành dạng dễ đào thải hơn. Nhiều thuốc tan trong chất béo, thuận lợi cho việc đi qua màng tế bào nhưng khó được thải qua nước tiểu. Các phản ứng chuyển hóa có thể biến đổi thuốc thành những sản phẩm dễ tan trong nước hơn, giúp cơ thể loại bỏ chúng thuận lợi hơn. Một số thuốc cũng có thể được đào thải trực tiếp mà không cần trải qua chuyển hóa.

Quá trình chuyển hóa thuốc diễn ra như thế nào?

Quá trình chuyển hóa thuốc bao gồm nhiều phản ứng hóa học khác nhau, với sự tham gia của các hệ enzyme đóng vai trò xúc tác. Những phản ứng này làm thay đổi cấu trúc phân tử thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hoạt tính và khả năng đào thải thuốc khỏi cơ thể. Phản ứng chuyển hóa thuốc thường trải qua hai pha:

Pha I: Biến đổi thuốc qua phản ứng oxy hóa, khử và thủy phân

Các phản ứng chuyển hóa pha I diễn ra chủ yếu tại gan. Sau khi được hấp thu qua đường tiêu hóa vào máu, thuốc theo dòng máu đến gan, nơi các enzyme tham gia biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc thông qua ba nhóm phản ứng chính:

• Oxy hóa: Thêm oxy hoặc loại bớt hydro khỏi phân tử thuốc.
• Khử: Thêm hydro hoặc loại bớt oxy khỏi phân tử thuốc.
• Thủy phân: Nước tham gia vào phản ứng để cắt đứt một số liên kết hóa học trong phân tử thuốc.

Trong pha I, cytochrome P450 (CYP450) là một họ enzyme quan trọng, xúc tác nhiều phản ứng oxy hóa thuốc. Các phản ứng pha I làm thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc, tạo ra những chất chuyển hóa có đặc tính khác với thuốc ban đầu. Những sản phẩm này có thể dễ tan trong nước hơn hoặc tiếp tục tham gia các phản ứng liên hợp ở pha II.

Quá trình này cũng có thể làm thay đổi tác dụng của thuốc. Tùy từng trường hợp, chất chuyển hóa có thể giảm hoặc mất hoạt tính so với thuốc ban đầu, có hoạt tính tương đương hoặc mạnh hơn, hoặc có khả năng gây độc.

Pha II: Phản ứng liên hợp (Conjugation)

Ở pha II, thuốc hoặc sản phẩm từ pha I được gắn với một chất có sẵn trong cơ thể, chẳng hạn acid glucuronic, sulfat hoặc glycin hoặc glutathione. Quá trình này gọi là phản ứng liên hợp, thường tạo ra sản phẩm dễ tan trong nước hơn, thuận lợi cho việc đào thải qua nước tiểu hoặc mật. Liên hợp với acid glucuronic là một trong những phản ứng phổ biến của pha II.

Các loại phản ứng liên hợp có sự tham gia của những enzyme khác nhau:

• UDP-glucuronosyltransferase (UGT): Xúc tác phản ứng gắn acid glucuronic vào thuốc hoặc chất chuyển hóa
• Sulfotransferase: Tham gia phản ứng gắn nhóm sulfat
• Glutathione-S-transferase: Tham gia phản ứng gắn glutathione

Lưu ý: Tùy từng thuốc, quá trình chuyển hóa có thể chỉ gồm phản ứng pha I, pha II hoặc kết hợp cả hai. Một số thuốc có thể tham gia trực tiếp pha II mà không cần trải qua pha I.

Tầm quan trọng của chuyển hóa thuốc trong điều trị?

Cùng một loại thuốc và liều dùng, có người đạt hiệu quả điều trị, trong khi người khác đáp ứng kém hoặc gặp tác dụng phụ. Một trong những nguyên nhân là khác biệt về khả năng chuyển hóa, khiến mức độ và thời gian tác dụng của thuốc có thể khác nhau giữa mỗi người. Vì vậy, khả năng chuyển hóa cần được cân nhắc khi lựa chọn thuốc, xác định liều dùng và theo dõi điều trị, giúp nâng cao hiệu quả và giảm nguy cơ tác dụng phụ.

• Ảnh hưởng đến hiệu quả và độ an toàn: Với những thuốc mất tác dụng sau chuyển hóa, nếu cơ thể chuyển hóa quá nhanh, lượng thuốc còn lại có thể không đủ để điều trị. Nếu chuyển hóa quá chậm, thuốc từ liều trước có thể chưa được loại bỏ đủ trước khi dùng liều tiếp theo. Thuốc tích lũy qua các lần dùng có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ hoặc gây độc, ngay cả ở liều thông thường. Ngược lại, một số thuốc cần được chuyển hóa thành chất có hoạt tính mới phát huy tác dụng điều trị. Nếu quá trình chuyển đổi này bị hạn chế, hiệu quả của thuốc có thể giảm.
• Cơ sở lựa chọn thuốc và liều dùng: Khi lập kế hoạch điều trị, bác sĩ cân nhắc khả năng chuyển hóa để chọn thuốc, lượng thuốc dùng mỗi lần và khoảng cách giữa các lần dùng. Tùy từng thuốc và hướng dẫn điều trị, một số người có thể cần điều chỉnh liều hoặc chuyển sang thuốc khác.
• Hỗ trợ theo dõi khi dùng thuốc: Trong quá trình điều trị, bác sĩ theo dõi bệnh có cải thiện hay không và người bệnh có gặp tác dụng phụ không. Với một số thuốc, xét nghiệm đo nồng độ thuốc trong máu cung cấp thêm căn cứ để đánh giá liều đang dùng. Kết quả này được kết hợp với tình trạng thực tế của người bệnh để quyết định có cần thay đổi liều hay không.

Những yếu tố nào ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc?

Khả năng chuyển hóa thuốc khác nhau giữa mỗi người và có thể thay đổi theo tuổi, tình trạng sức khỏe hoặc các chất được sử dụng cùng thuốc. Những yếu tố chính gồm:

• Di truyền: Gen mang thông tin để cơ thể tạo ra các enzyme chuyển hóa thuốc. Một số biến thể gen có thể làm thay đổi lượng enzyme được tạo ra hoặc khả năng thực hiện phản ứng của enzyme. Chẳng hạn, gen CYP2C19 mang thông tin tạo ra enzyme tham gia chuyển clopidogrel thành chất có tác dụng chống kết tập tiểu cầu. Một số biến thể của gen này khiến enzyme hoạt động kém hoặc mất chức năng, làm giảm lượng chất có tác dụng được tạo ra và có thể giảm hiệu quả điều trị.

• Tuổi tác và giới tính: Ở người cao tuổi, hoạt động của một số enzyme tại gan giảm cùng với những thay đổi sinh lý khác, khiến một số thuốc được chuyển hóa chậm hơn. Nam và nữ cũng có thể khác nhau về tốc độ chuyển hóa một số thuốc do sự khác biệt về hormone, thành phần cơ thể và hoạt động enzyme.
• Ăn uống và lối sống: Chế độ ăn, hút thuốc và sử dụng rượu bia đều có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc. Chẳng hạn, nước bưởi chùm có thể cản trở enzyme CYP3A4 ở ruột, khiến một số thuốc được chuyển hóa qua enzyme này đi vào máu nhiều hơn, làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Trong khi đó, các chất trong khói thuốc lá có thể khiến một số thuốc được chuyển hóa nhanh hơn, từ đó làm giảm tác dụng của những thuốc này.
• Dùng nhiều thuốc cùng lúc: Một thuốc có thể làm thay đổi tốc độ chuyển hóa của thuốc khác khi được dùng cùng nhau. Chẳng hạn, một số thuốc kháng sinh và chống động kinh có thể khiến thuốc dùng cùng được chuyển hóa nhanh hơn. Ngược lại, một số thuốc chống trầm cảm và chống loạn thần có thể ức chế enzyme, làm chậm chuyển hóa thuốc khác và tăng nguy cơ tích lũy thuốc. Vì vậy, trước khi kê thêm thuốc, bác sĩ cần biết người bệnh đang dùng những thuốc nào để kiểm tra nguy cơ tương tác.

Xét nghiệm gen hỗ trợ đánh giá chuyển hóa và đáp ứng thuốc

Xét nghiệm dược lý di truyền giúp xác định những biến thể gen liên quan đến khả năng chuyển hóa và đáp ứng với một số loại thuốc, từ đó hỗ trợ bác sĩ lựa chọn thuốc và cân nhắc liều dùng phù hợp. Do đặc điểm di truyền nhìn chung ổn định trong suốt cuộc đời, kết quả xét nghiệm còn có thể được lưu giữ và tham khảo lâu dài.

GenePx 8™ của GeneStory phân tích 18 gen quan trọng liên quan đến chuyển hóa và đáp ứng với 126 hoạt chất thuộc 39 nhóm thuốc được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam. Kết quả này đặc biệt hữu ích với người đang điều trị bệnh mạn tính, sử dụng nhiều loại thuốc hoặc từng gặp tác dụng phụ khi dùng thuốc. Khi được kết hợp với bệnh án, tình trạng sức khỏe và các thuốc đang sử dụng, thông tin từ GenePx 8™ góp phần hỗ trợ bác sĩ cá nhân hóa việc điều trị, hướng đến sử dụng thuốc phù hợp, an toàn và hiệu quả hơn cho từng người.

Nguồn: Tổng hợp

Thông tin liên hệ và các kênh truyền thông chính thức của GeneStory:

• Email: support@genestory.ai
• Facebook: fb.com/GeneStoryVN
• LinkedIn: linkedin.com/company/genestory/
• YouTube: youtube.com/@genestory7197